A COVID-19 és az agy

This post is also available in: Magyar (Hungarian)

Az orvosok már a múltban is megfigyelték, hogy ha valamilyen járvány vagy pandémia söpör végig a világon, akkor a szokásos, többnyire légzőszervi problémák mellett, az idegrendszeri problémák előfordulásának a gyakorisága is megnő. Egy brit gégész az 1800-as évek végén megfigyelte, hogy az influenza „mintha az egész idegrendszeren végigfutna, a test legkülönbözőbb pontjain okozhat kiszámíthatatlan tüneteket és fájdalmakat.” És valóban, az 1889-92-es influenza világjárvány idején sok betegnél számoltak be pszichotikus tünetekről, paranoiáról, ismeretlen eredetű fájdalomról és más idegrendszeri problémákról. Hasonlóképpen, a tudósok az 1918-as világjárványt is összekapcsolták a Parkinson-kór, a különböző neuropszichiátriai rendellenességek és a sokakat érintő „álomkór” (latin nevén encephalitis lethargica) széles körben való terjedésével, mely utóbbitól a betegek gyakran kómaszerű állapotba kerültek, bár sok szakember máig vitatja, hogy a kettő közt ok-okozati kapcsolat állt volna fenn.

Hogy a SARS-CoV-2 vírus, a COVID-19 világjárvány okozója ugyancsak kiválthat neuropszichiátriai tüneteket, nem igazán meglepő annak fényében, hogy közeli rokonai, a MERS-CoV és a SARS-CoV-1 is bizonyíthatóan okoztak ilyen problémákat. De az, hogy ezek a tünetek most arányaiban milyen sok betegnél alakulnak ki – és hogy a számuk ráadásul folyamatosan nő – még a szakembereket is megijesztette. Mikor tavaly a hírekben arról lehetett olvasni, hogy a wuhani kórházakban ápolt COVID-19 betegek mintegy 36 százalékánál tudatzavarok, rohamok, érzékszervi zavarok és más idegrendszeri problémák léptek fel, „én nagyon megdöbbentem”, mondja Shibani Mukerji, az idegrendszer fertőzéses megbetegedéseinek specialistája a massachusetts-i Közkórházban.

A boncolási vizsgálatok egy sor visszatérő neuropatológiás sajátosságot vettek észre korábban kórházban ápolt COVID-19 betegeknél.

Mára már egész klinikák jöttek létre az ilyen típusú idegrendszeri problémákkal küzdő betegek gyógyítására, az egyik Londonban, amelynek vezetője Patricia McNamara, az Országos Neurológiai és Idegsebészeti Kórház neurológusa. McNamara az neurológiai tüneteket alapvetően két csoportra osztja. Az első – amelyről számos beszámolót lehetett olvasni a tavalyi évben – azokat az akut szimptómákat foglalja magában, amelyek a súlyos betegségekkel kórházban ápolt pácienseket gyakran sújtják. Ezek többnyire zavart, delíriumos állapotban (enkefalopátia), sztrókban, a perifériás idegrendszer károsodásában (enkefalitisz), és agyi gyulladásokban manifesztálódnak. A második csoportba azok a hosszú távú tünetek tartoznak, amelyek többnyire az enyhébb fertőzéseket követik, és amelyek a fejfájástól, a fáradtságon, a zsibbadáson és a kognitív zavarokon át egészen az időnként fellépő rohamokig és szívizomgyulladásig terjedhetnek, mondja McNamara. „Azok az emberek, akikkel eddig találkoztam [ebben a csoportban] egy idő után meggyógyulnak, de ez nagyon lassú folyamat.

Ahogy az esetek száma nő, úgy tesznek a tudósok világszerte egyre nagyobb erőfeszítéseket annak kiderítésére, hogy miért okoz a SARS-CoV-2 ilyen tüneteket. Ám a kép egyelőre meglehetősen zavaros. A boncolási vizsgálatok – amelyekből nincs túl sok – COVID-19 betegek tucatjainak agyában mutattak ki károsodást. És bár néhány mintában a vírus nyomokban megtalálható volt, sok esetben egyáltalán nem volt kimutatható vírus jelenléte az agyban. Bár a kérdés, hogy a SARS-CoV-2 képes-e közvetlenül megfertőzni az agyat, továbbra sem válaszolható meg egyértelműen, a szakemberek most más mechanizmusok után kutatnak, amelyek révén a betegség károsíthatja az emberi agyat.

Azt hiszem, abban mindannyian egyetértünk, hogy az agyat nem fertőzi meg komolyan a vírus” – mondja Avindra Nath, az Országos Neurológiai és Sztrók Intézet neurovirológusa. „Ha történik is ilyen fertőzés, az nagyon kismértékű, ami nem magyarázza azt a súlyos patológiás állapotot, amit sok betegnél tapasztalunk. Itt valami másról van szó.

Képes-e aSARS-CoV-2 vírus megfertőzni az agyat?

A pandémia elején néhány kutató amiatt aggódott, hogy a SARS-CoV-2 az agyat is megtámadhatja, vagyis kiderül, hogy „neurotróp” vírusról van szó, mondja McNamara. Ez, tekintettel a megfigyelt neurológiai tünetekre, nagyon is kézenfekvő hipotézisnek tűnt, bár persze rengeteg kérdést is felvetett azzal kapcsolatban, hogy hogyan lehet kezelni az agyban zajló patologikus folyamatokat. És hát végső soron meg is találták mind a SARS-CoV-1, mind a MERS-CoV vírus nyomait az emberi agyban, sőt, még a közönséges megfázást okozó koronavírus fehérjéket is kimutatták boncolt emberi agyban, ami azért furcsa, mert ezek ritkán okoznak neurológiai tüneteket, teszi hozzá Helena Radbruch, a berlini Charité Kórház neuropatológusa.

Ám az első COVID-19-ben elhunyt betegek boncolásánál alig találtak SARS-CoV-2 RNS-t az agyukban, vírusfehérjét meg főleg nem. Tizennyolc, tavaly áprilisban kórházakban elhunyt, neurológiai tünetekkel is mutató COVID-19 beteg szeptemberi boncolásos vizsgálata során Mukerji és a kollégái mindössze öt beteg agyában találtak valamennyi vírus RNS-t – hogy miként került oda, az rejtély –, élő fehérjének azonban nyoma sem volt. Mivel az alacsony RNS koncentráció „egyáltalán nem állt arányban azokkal a súlyos tünetekkel, amelyektől a betegek szenvedtek” – mondja, – „nagyon meg lennék lepve, [ha] a neurológiai problémák a betegek többségénél közvetlenül a vírus számlájára lennének írhatók”.

Mire a COVID-19 betegek meghalnak, a tüdejükből a vírus nagy része kiürül, és ugyanez lehet a helyzet az agy esetében is.

Egy 18 beteg posztmortem adatainak legújabb elemzése során, amely a New England Journal of Medicine -ben jelent meg, Nath és kollégái nem találtak bizonyítékot arra, hogy a betegek agyában vírus lett volna. Viszont német kutatók egy korábbi vizsgálata az agyi idegsejtekben és izolált agytörzs sejtekben vírusprotein jelenlétét mutatta ki 40-ből 21 elhunyt beteg boncolása során. A vírusfehérje, ha sikerül bekerülnie a központi idegrendszerbe, ott általában immunválaszt vált ki, mondja Mukerji, de jelenléte a német vizsgálat szerint sem korrelált a idegrendszeri gyulladás súlyosságával.

Akármit is okoz a vírusprotein az agyban, Radbruch és kollégái szerint tény, hogy az valahogy be tud jutni oda. Egy a Nature Neuroscience -ben novemberben publikált boncolási vizsgálat alapján a kutatók azt feltételezik, hogy a vírus az orron keresztül kerülhet be az agytörzsbe. Harminchárom COVID-19 beteg boncolási jegyzőkönyvének részletes elemzése során intakt koronavírus részecskéket találtak a szagló nyálkahártya támogató sejtjeiben az orr felső részében, egyben bizonyítékot, hogy aktív vírusszaporodás zajlik a szövetben. Lehetséges, hogy a vírus replikáció pusztítja a sejteket és/vagy gyulladást okoz, ami magyarázhatja az ízlelés és szaglás gyakori elvesztését a SARS-CoV-2 vírussal való megfertőződés első szakaszában, mondja Frank Heppner, a berlini Charité Kórház neuropatológusa, a cikk társszerzője. Ezután a vírus már utat talál a szaglóideghez, amely az érzékszervi információt dolgozza fel, illetve speciális agyi idegsejteken keresztül az agyba is bejut. És valóban megtalálták a vírus RNS-ét ezekben a szövetekben, továbbá találtak vírus RNS-t és vírusfehérjét az agytörzsben levő nyúltvelő sejtjeiben és más struktúrákban is, amilyen a kisagy, ami arra utal, hogy a vírus többféle úton is be tud hatolni az agyba.

Ezzel együtt Radbruch és Heppner egyetértenek abban, hogy a SARS-CoV-2 fertőzőképessége eltörpül más olyan RNS vírusokhoz képest, mint például a veszettség vírusához képest, amely az agyat fertőzi meg. A SARS-CoV-2 csak „mellesleg” neurotróp vírus, amely inkább véletlenszerűen kerül be az agyba, állítja Heppner. Nevezetesen az agytörzsben csak a véredények belső falát képező endoteliális sejtekben – a vér-agy gátban – találtak vírusfehérjét, az idegsejtekben nem. Lehet, hogy ennek az az oka, hogy az idegsejteken belül nehéz detektálni a vírust, de azt is jelentheti, hogy a vírus nem fertőzi meg az idegsejteket. Ellentétben az érfal sejtekkel, amelyekben nagy mennyiségű ACE2 receptor áll rendelkezésre – ezek azok a molekuláris „bejáratok”, amelyeket a SARS-CoV-2 használ a sejtekbe való bejutáshoz –, az idegsejtek viszont általában nem rendelkeznek ACE2 receptorokkal.

Ezzel együtt a tudósok közt még mindig nincs konszenzus arról, hogy a SARS-CoV-2 megfertőzi-e az agyat, vagy sem, mondja Eric Song, a Yale Egyetem immunológusa, aki nemrégiben PhD-zett Akiko Iwasaki laboratóriumában. Ő egy, az agy organoid modelljeiről nemrégiben publikált tanulmányra utal, amely arról szól, hogy elképzelhető, hogy a SARS-CoV-2 képes megfertőzni és megbetegíteni az idegszöveteket. Valamint arra is rámutat, hogy a kis számban rendelkezésre álló posztmortem mintákból definíció szerint csak a legsúlyosabb esetekről, illetve a betegség végstádiumáról nyerhetünk információt. Ám mire egy COVID-19 beteg meghal, a tüdejéből a legtöbb vírus már kitisztult, és ugyanez lehet a helyzet az aggyal is, mondja Song.

Egy új preprintben (egy tanulmány lektorálás előtti megjelenése) ő és a kollégái arról írnak, hogy nem találtak hat neurológiai problémákkal küzdő, élő COVID-19 beteg agy-gerincvelői folyadékában vírus RNS-t. Viszont érdekes módon találtak benne B immunsejteket és antitesteket, mégpedig nemcsak olyanokat, amelyek a SARS-CoV-2-t célozzák meg, hanem olyanokat is, amelyek a szervezet saját fehérjéit, többek közt az idegsejteket alkotó fehérjéket támadják. Hogy ez pontosan mit jelent, egyelőre nem világos, de újabb adalék lehet azoknak a  kutatási eredményeknek a sorában, amelyek a COVID-19-hez köthető autoimmun folyamatokkal kapcsolatosak. Most már csak az a kérdés, mondja Song, „hogy vajon a COVID-19 esetében nagyobb intenzitású folyamatról van-e szó, vagy ugyanez a helyzet más vírusos betegségek esetében is.

Az agyra gyakorolt közvetett hatások

Míg a SARS-CoV-2 jelenléte az emberi agyban továbbra sem bizonyítható egyértelműen, a boncolásos vizsgálatok egy sor visszatérő neuropatológiai jellemzőt mutattak ki kórházban elhunyt COVID-19 betegeknél. A patológusok gyakran találtak oxigénhiány miatt fellépő helyi hypoxia okozta károsodást, valamint ehhez kapcsolódó elzáródásos infarktusokat, és – bár ritkábban – agyvérzést, illetve gyulladást – bizonyos esetekben súlyos gyulladást, akut kiterjedt agyvelőgyulladást. Hogy pontosan mi okozza ezeket a kórképeket, az nem teljesen világos, de a tudósoknak vannak feltevéseik.

Például a vérrögök – amire a COVID-19 betegek nagyon hajlamosak – torlaszokat képezhetnek az erekben, ami az idegszövetek vérellátásának romlásához vezet, ez magyarázhatja a betegeknél gyakran kialakuló „mini-sztrókokat” – mondja Song. De az is sebezhetőbbé teszi a covidosokat az oxigénhiányos agyi károsodásokkal szemben, hogy a beteg tüdejük miatt a szervezetük nem jut elég oxigénhez. A szisztémás oxigénhiány pedig idegrendszeri tüneteket okozhat, de általában nem könnyű megmondani, hogy a boncolások során feltárt kórképek milyen kapcsolatban állnak a betegek által tapasztalt klinikai tünetekkel, teszi hozzá Mukerji, mivel a kórházba kerülő covidosoknál csak kivételes esetekben végeznek neurológiai vizsgálatokat.

A vírusra adott immunválasz lehet a felelős bizonyos idegrendszeri szövődményekért is. Elképzelhető, hogy a gyulladáskeltő citokinok kontrollálatlan termelődése a test perifériáin „az agyban levő gyulladáskeltő citokinok aktivitását is megnövelik, miáltal ott is gyulladás jön létre” – véli McNamara. Érdekes módon a Charité neuropatológusa legutóbbi cikkében arról is beszámol, hogy gyulladás jeleit és nagyon aktív mikrogliális – az agyban található és az immunvédelmet szolgáló – sejtek tömegét találták, ami valószínűleg a helyi vagy a perifériális immuntúlműködéssel magyarázható, mondja Heppner. Ez viszont megzavarhatja az idegrendszer működését, és megmagyarázhatja bizonyos COVID-19 páciensek enkefalopátiás tüneteit, amilyen a nyugtalanság, a zavartság, a szélsőséges aluszékonyság vagy a kóma. Például vannak betegek, akiknek „problémát okoz leválni a lélegeztető gépről – ők nem ébrednek fel, és egyelőre nem igazán értjük, miért” – mondja Radbruch.

Furcsa mód, néhány betegnél mikroszkopikus méretű sérülések jelei is mutatkoznak az agyuk kisereiben, ahogy erre Nath és kollégái nemrégiben egy agyi boncolásos vizsgálat nyomán rámutattak. „SARS-CoV-2-pozitív alanyok – akiket New York City fő vizsgáló hivatala bocsátott rendelkezésünkre – egy különleges betegmintát jelentettek, akiknek nagy része hirtelen halt meg – például öregek otthonában vagy a metrón ”, mondja Nath. Tizenháromból 10-beteg agyában, melyeket nagyfelbontású MRI szkennerrel vizsgáltak meg, a kutatók olyan foltokat fedeztek fel, amelyek vagy szokatlanul világosnak vagy szokatlanul sötétnek tűntek – utóbbi valószínűleg vérzésre utalt. Alaposan megvizsgálva ezeket az agyterületeket – melyekbe időnként a szaglóhám is beletartozott –, a kutatók sérült érfalakra bukkantak. És ahol a vérerek sérültek voltak, ott a fehérjefestés fibrinogén szivárgást mutatott az idegszövetbe. A fibrinogének olyan véralvadást segítő fehérjék, melyek a jelenléte az agyban számos idegrendszeri rendellenességgel hozható összefüggésbe. Az említett területeken a kutatók makrofágokat és időnként aktivált mikroglia- és T-sejteket találtak.

A kézenfekvő feltételezés az, hogy az immunsejtek egy része megtámadja az erek falát alkotó érfal sejteket, azt a sejttípust, amelyről ismert, hogy a SARS-CoV-2 meg tudja fertőzni. Nath vizsgálata erre nem talált bizonyítékot, de „ez mindenképpen egy lehetséges magyarázat” – mondja. „Elképzelhető, hogy ez okozza a szivárgást. Márpedig ha a fibrinogén egyszer bejut az agyba, akkor ott még több gyulladást fog okozni, és már benne is vagyunk egy lefele vezető spirálban.”

Nath és csapata felfedezett olyan jeleket, amelyek magyarázattal szolgálhatnak a betegek hirtelen halálára. Ők abból indultak ki, hogy a páciensek valamilyen szívműködési zavarban hunytak el, ezért megvizsgálták az agytörzsi magot, amely a légzésszabályozásban vesz részt, és ott az idegsejtek környezetében olyan makrofágokra bukkantak, amelyek neurofágiára utaltak. A neurofágia az a folyamat, amelynek során a falósejtek felfalják a beteg idegsejteket.”Ezek a légzőközpontok és az említett agytörzsi mag egy része nem működött megfelelően” – magyarázza Nath. Nehéz megmondani, hogy a fenti megállapítások mennyire általánosíthatók a COVID-19 betegekre, de „azt gondolom, hogy nagyon is lehetséges, hogy a hosszú távú tüneteknek, amelyektől a páciensek szenvednek, közük lehet ezekhez a dolgokhoz.” Ennek kiderítésére most más kutatókkal együtt vizsgálatsorozatot indít hosszú covidban szenvedő betegek részvételével.

Valószínűtlen, hogy ugyanaz az idegrendszeri mechanizmus működne minden betegnél. Annak kiderítéséhez, hogy milyen oksági folyamatok játszanak szerepet az egyes betegek esetében, különböző módszerek integrálására és több agyi boncolásra lesz szükség, mely utóbbiból eddig mindössze pár százat végeztek, tekintettel a laboratóriumi kapacitások és a speciális felszerelések szűkösségére, állítja Nath. „Továbbá az is szükséges hozzá, hogy valamilyen módon rendszerezni tudjuk a neurológiai tünetek kusza sokaságát – például meg kell határoznunk, hogy mik a poszt-COVID-19 szindróma diagnosztikai kritériumai, illetve hogy mi tartozik pontosan az akut, illetve krónikus tünetek közé” – teszi hozzá Mukerji.

És azt is mondja, hogy reméli, ezekkel a vizsgálatokkal más fertőzések által okozott idegrendszeri problémákkal küzdő betegeknek is segíteni tudnak majd. „Rengetegen vannak, akik valamilyen [vírus]fertőzésen, például ebolán vagy nyugat-nílusi lázon estek át, és még mindig kognitív panaszoktól, esetleg ködös agytól szenvednek, vagy nem tudják rendesen végezni a mindennapi tevékenységüket, például mert nem hallanak rendesen” – mondja. – „Meg lennék lepve, ha a világ nem kapcsolódna be az eddiginél sokkal aktívabban ebbe a tudományos diskurzusba, annak érdekében, hogy megpróbáljunk jobb diagnosztikai módszereket, és később valamilyen terápiát kifejleszteni erre a világ népességének igen nagy százalékát érintő problémára.”

Forrás:Katarina Zimmer: COVID-19’s Effects on the Brain